//Анти-раково химиотерапевтично средство инхибира растежа на глиобластома и е устойчиво на радиация

Анти-раково химиотерапевтично средство инхибира растежа на глиобластома и е устойчиво на радиация

Глиобластомът е първичен мозъчен тумор с нисък процент на преживяемост, дори след лечение с хирургия, химиотерапия и радиация. Малка субпопулация от туморни клетки – глиомни стволови клетки – е отговорна за туморогенезата на глиобластома, устойчивостта на лечението и последващия тумор рецидив.

Съвместен екип от хирург / учен по неврологична хирургия, ръководен от д-р Ичиро Накано от университет в Алабама в Бирмингам и д-р Маод Уанг от Университет “Сюан Джаатонг”, Xi’an, Китай – уникален и преди това неидентифициран молекулярен механизъм, който поддържа глиомните стволови клетки и те го тестват като потенциална терапевтична цел в глиобластома, като използват нов инхибитор на малка молекула, който са проектирали и синтезирали.

Това международно проучване стартира, когато се установява, че друг инхибитор за напреднали ракови заболявания, наречен OTS167, има отрицателен резултат в клинично изпитание. Лабораторията Nakano веднага започна да изследва молекулярния механизъм, стоящ в основата на резистентността към глиобластома към OTS167.

Те установили, че различна молекулярна цел, NEK2, еволюирала след лечение с OTS167 за глиобластома, и използваха компютърно базирано лекарство, за да се насочат към NEK2. Полученият NEK2 инхибитор, наречен CMP3a, успява да инхибира растежа в предклиничните модели на глиобластома, както в културата, така и в мишия мозък. Когато се комбинира с радиация, CMP3a има синергичен ефект за намаляване на растежа на глиобластомните клетки в културата.

“В момента сме в процес на фармакокинетични и фармакодинамични анализи с CMP3a, за да изработим клинично изпитване в ранна фаза за глиобластома и други ракови заболявания, зависими от NEK2 / EZH2”, се казва в статията, публикувана в The Journal of Clinical Investigation. “Надяваме се да добавим този кандидат за лекарство към нашия списък с клинични протоколи за глиобластома за една или две години”, каза Накано.

Подробности за изследванията

NEK2 е слабо характеризиран киназен ензим. Изследователите установяват, че NEK2 се експресира диференциално в глиомни стволови клетки и се изисква за растежа на глиомни клонове в културата, както и за растежа и радиационната резистентност на човешкия глиобластомен тумор в мишия модел.

Чрез серия от подробни експерименти изследователите разкриха как НЕК2 стимулира растежа и резистентността на тумора – те откриват, че NEK2 протеинът се свързва с EZH2, онкогенна хистон НЗ метилтранфераза и това свързване предпазва EZH2 от деградация на протеини в стволовите клетки на глиома. EZH2 вече е известно, че регулира самовъзстановяването и оцеляването на глиомични стволови клетки. По този начин, чрез стабилизиране на EZH2, NEK2 стимулира размножаването на тумора.

“Разрушаването на взаимодействието NEK2-EZH2 в раковите клетки има потенциала да се насочи към отделението за ракови стволови клетки”, пишат Nakano, Wang и колеги в доклада си за JCI. “Тази стратегия може да служи като нов терапевтичен подход за рецидивиращи тумори и подгрупа първични тумори”.

Последни проучвания показват, че повишената ЕЗН2 експресия се проявява при различни ракови заболявания при човека, включително рак на простатата, рак на гърдата и глиобластома, и проучванията показват, че повишената ЕЗН2 експресия е свързана с туморната злокачественост и лошите резултати на пациента.

В клинично проучване на 44 мозъчни тъкани на глиобластома на пациент, Накано, Уанг и колеги открили, че експресията на NEK2 е тясно свързана с експресията на ЕЗН2. Експресията на NEK2 също е корелирана с лоша прогноза за пациентите и NEK2 е значително повишен при рецидивиращи тумори след терапевтичен неуспех. Една независима група за валидиране включва 56 пациентски проби.

Според НЕК2, те играят ключова роля в поддържането на глиомични стволови клетки чрез стабилизиране на EZH2 протеина, а малкият молекулен инхибитор CMP3a е потенциален нов терапевтичен агент за глиобластома.

Изследователите вече са изследвали сигналната ос MELK-EZH2-STAT3 като централен регулатор за глиома на стволови клетки в глиобластома. Инхибиторът на MELK показа краткосрочна ефикасност срещу ксеноприсадки на човешки глиом в модел на мишка, но културите скоро станаха резистентни към инхибирането на MELK. Неочаквано, тези резистентни глиомни култури запазват своята зависимост от EZH2, което подтиква изследователите да проучат как се поддържат нивата на EZH2.

Те установили, че EZH2 е защитен пост-транслационно. Те също установиха, че NEK2 е най-регулираният киназен ген в глиомни сфери и че експресията на NEK2 показва силно свързване с ЕЗН2 експресията в протеинови профили за човешки ракови заболявания в Atlas на човешкия протеин. Така те след това проверяват дали NEK2 играе съществена роля в пост-транслационното регулиране на EZH2.

Експерименти с къси РНК на фурна, за да се понижи експресията на NEK2, показват, че NEK2 е необходим за размножаване на глиома стволови клетки в култура и за растеж на глиома тумор в животински модел. Изследователите установили, че NEK2 образува протеинов комплекс с EZH2, за да фосфорилира и защитава EZH2 от протеазомо-зависимо разграждане в глиомните стволови клетки. Те също така показаха, че NEK2 повишава резистентността към радиация в глиомичните стволови клетки.

След това изследователите разработват своето нововъведение, клинично приложим инхибитор на малка молекула CMP3a. CMP3a селективно инхибира NEK2 киназната активност в глиомни стволови клетки. Глиома сферовите клетки показват висока чувствителност към този водещ кандидат за терапия с глиобластома, а нормалните човешки астроцити са значително устойчиви на CMP3a. Когато CMP3a беше тестван срещу скрининг на 97 кинази, представляващи всички киназни клъстери, само три кинази показват повече от 65% инхибиране, което показва, че CMP3a е относително селективен за инхибиране на NEK2.

Накано е академичен неврохирург в УАБ, който провежда мозъчни трансплантационни изследвания на мозъка и клинична хирургия на мозъчен тумор. Той е професор по неврохирургия в Медицинската школа на УАБ и старши учен за Всеобхватния раков център на УАБ.